刘宇飞副主任医师
江苏省肿瘤医院 肿瘤内科
癌细胞源自正常细胞的基因突变，这些突变导致细胞生长与分裂失控。突变可能由遗传因素、环境暴露或随机复制错误引发。具体机制涉及原癌基因激活、抑癌基因失活及细胞凋亡抑制。以下分点详述癌细胞的起源过程。
正常细胞在分裂时，DNA复制会出现随机错误，平均每个细胞每天约产生数千次损伤。若修复机制失效，关键基因如原癌基因（例如RAS）或抑癌基因（例如TP53）发生突变，细胞将失去正常调控。原癌基因激活后促进过度生长，抑癌基因失活则解除生长抑制，共同推动癌变。
长期暴露于致癌物可加速突变积累。例如，烟草烟雾含70余种致癌物质，直接损伤肺部细胞DNA；紫外线辐射可引发皮肤细胞中嘧啶二聚体形成，导致黑色素瘤相关突变。此外，病毒感染如人乳头瘤病毒，其E6和E7蛋白会抑制宿主抑癌基因功能，促进宫颈癌发生。
突变细胞不再响应生长抑制信号。正常情况下，细胞周期受严格检查点控制，但癌细胞中周期蛋白依赖激酶活性异常升高，导致持续分裂。例如，G1期检查点失效后，受损DNA仍被复制，积累更多错误。这种失控增殖使细胞数量呈指数增长，形成早期肿瘤。
健康细胞在DNA损伤严重时会启动程序性死亡，但癌细胞常通过多种方式逃逸凋亡。例如，抑癌基因TP53突变后，无法激活凋亡相关蛋白Bax；抗凋亡蛋白Bcl-2过度表达，抑制线粒体释放细胞色素C。这使得突变细胞得以存活并继续分裂。
免疫系统本应清除异常细胞，但癌细胞表面分子如程序性死亡配体1可抑制T细胞活性。此外，肿瘤微环境中调节性T细胞和髓系抑制细胞聚集，进一步削弱免疫攻击。这导致突变细胞逃脱监视，持续增殖。
部分人群携带遗传性突变，如BRCA1或BRCA2基因缺陷，显著增加乳腺癌和卵巢癌风险。这些突变使细胞对DNA损伤修复能力下降，积累更多错误。但需注意，遗传因素仅占所有癌症的5%至10%，多数病例源于后天积累的突变。
最新研究表明，约66%的癌症突变源于细胞分裂时的随机复制错误，而非遗传或环境因素。例如，结肠上皮细胞更新速度快，每次分裂都可能引入突变。随着年龄增长，累积突变数增加，癌症风险随之上升。
综上所述，癌细胞的起源是一个多步骤过程，涉及基因突变、环境诱因和内在随机事件。正常细胞需经历6至12个关键基因改变才能完全转化为癌细胞。预防措施包括避免致癌物暴露、接种相关疫苗及定期筛查。若发现异常增生，早期干预可显著提高治疗效果。