继发性嗜铬细胞瘤的原因是什么

继发性嗜铬细胞瘤的本质是嗜铬细胞在特定遗传背景下发生克隆性增殖，其根本原因在于胚系致病基因突变，而非散发性体细胞变异。约40%的嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者携带可遗传的胚系突变，因此所有患者均需接受遗传学评估。

遗传易感基因是核心病因

1、SDHx基因突变：琥珀酸脱氢酶复合体基因是继发性嗜铬细胞瘤最常见的致病基因。SDHB突变者约30%～50%最终发生恶性转移，SDHD突变呈现母系印记特征，即父源传递才发病。携带SDHB突变的患者，其一级亲属中约25%可检出相同突变。

2、VHL基因突变：希佩尔-林道病患者中约10%～20%会发展为嗜铬细胞瘤，多为双侧肾上腺受累。VHL病相关嗜铬细胞瘤的发病年龄通常早于散发病例，平均约30岁。

3、RET基因突变：多发性内分泌腺瘤病2型患者中，约50%发生嗜铬细胞瘤，常为双侧。RET突变携带者需定期筛查血浆游离甲氧基肾上腺素。

4、NF1基因突变：神经纤维瘤病1型患者中嗜铬细胞瘤的终生风险约为1%～5%，多数为单侧肾上腺病变。

5、MAX、TMEM127等基因：MAX基因突变与父源传递相关的嗜铬细胞瘤易感性有关，TMEM127突变者发病年龄相对较晚，外显率较低。

遗传模式决定家系风险

6、常染色体显性遗传：上述基因突变均以常染色体显性方式传递，子代携带突变基因的概率为50%。SDHD和MAX基因还受印记效应影响，仅父源传递时子代才可能发病。

7、胚系突变与体细胞突变：继发性嗜铬细胞瘤的致病突变存在于全身细胞，可通过血液样本检测确认；散发性病例的突变仅存在于肿瘤组织，不遗传给后代。

临床识别线索

8、发病年龄：确诊年龄小于40岁者，遗传性病因的可能性显著升高。一项纳入超过2000例患者的国际多中心研究显示，小于20岁发病者胚系突变检出率超过70%。

9、多灶或双侧病变：同时或异时出现双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，或合并副神经节瘤，强烈提示遗传性病因。

10、家族史：一级亲属中有嗜铬细胞瘤、副神经节瘤或相关综合征表现者，需优先考虑遗传性病因。

根据《嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识（2020年版）》，所有嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者均应进行胚系基因检测，检测 panel 至少应包含 SDHB、SDHD、VHL、RET、NF1 等核心基因。

继发性嗜铬细胞瘤的根本病因是胚系致病基因突变，以 SDHx、VHL、RET、NF1 最为常见，遗传模式为常染色体显性，临床需依据发病年龄、病灶数目及家族史识别高危人群并开展基因检测。

常见问题

是。继发性嗜铬细胞瘤由胚系基因突变引起，常染色体显性遗传，子代携带突变基因的概率为50%，但并非所有携带者都会发病。

是。根据2020年版专家共识，所有嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者均应接受胚系基因检测，以明确是否存在遗传性病因。

继发性者携带全身性胚系突变，可遗传给后代，常伴多灶或双侧病变；散发性者突变仅存在于肿瘤组织，不遗传。

SDHB突变与较高的恶性转移风险相关，约30%～50%的携带者最终出现转移，需长期随访监测。

参考资料

[1] 中华医学会内分泌学分会. 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识（2020年版）. 中华内分泌代谢杂志, 2020.

[2] Lenders JWM, et al. Pheochromocytoma and Paraganglioma: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2014.

[3] Neumann HPH, et al. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med, 2002.

[4] Fishbein L, et al. Comprehensive Molecular Characterization of Pheochromocytoma and Paraganglioma. Cancer Cell, 2017.