leigh综合征该如何确诊

Leigh综合征的确诊需结合典型临床表现、头颅影像学特征及基因检测结果综合判断。目前公认的诊断路径以双侧基底节对称性病变为影像学核心依据，最终确诊依赖基因检测发现致病性变异或酶活性测定异常。

诊断依据的4个核心要素

1、临床表现：Leigh综合征多在婴幼儿期起病，常见表现为发育倒退、肌张力异常、喂养困难、反复呕吐、眼球运动障碍及呼吸节律异常。部分晚发型病例可在儿童期或成年期出现共济失调、周围神经病或运动不耐受。临床表现具有高度异质性，单凭症状无法确诊。

2、头颅磁共振成像：双侧基底节（尤其壳核）对称性T2高信号是Leigh综合征的典型影像学特征，可累及中脑导水管周围灰质、延髓、小脑齿状核及脊髓。磁共振波谱可显示乳酸峰升高。影像学异常是启动进一步检查的关键线索，但需与缺氧缺血性脑病、有机酸尿症等鉴别。

3、基因检测：这是确诊Leigh综合征的核心手段。目前已发现超过75个致病基因，涉及线粒体呼吸链复合物缺陷及丙酮酸脱氢酶复合物缺陷。常见基因包括MT-ATP6、SURF1、PDHA1、NDUFS4等。全外显子组测序结合线粒体基因组测序可提高检出率。根据2021年《中国神经遗传病基因诊断专家共识》，对于临床疑似Leigh综合征的病例，推荐首选全外显子组测序联合线粒体基因组测序。

4、生化与代谢检测：血乳酸、丙酮酸水平升高是常见辅助指标。脑脊液乳酸升高对诊断有提示意义。肌肉活检可进行呼吸链酶活性测定，发现复合物Ⅰ、Ⅳ或丙酮酸脱氢酶复合物活性下降。尿液有机酸分析可排除甲基丙二酸尿症等可鉴别疾病。

诊断流程的3个步骤

1、临床识别与影像学筛查：对出现发育倒退、肌张力异常、眼球运动异常的婴幼儿，应尽早完成头颅磁共振成像检查。若发现双侧基底节对称性病变，需将Leigh综合征纳入鉴别诊断。

2、代谢与生化评估：同步检测血乳酸、丙酮酸、氨基酸谱及尿有机酸。血乳酸持续升高（>2.5 mmol/L）且乳酸/丙酮酸比值异常，提示线粒体能量代谢障碍。脑脊液乳酸检测对诊断灵敏度更高。

3、基因确诊与家系验证：根据临床表型选择候选基因测序或全外显子组测序。发现致病性变异后，需对父母进行Sanger测序验证，明确变异来源及遗传模式。对于未检出致病基因的病例，肌肉活检酶活性测定可作为补充依据。

鉴别诊断的3个方向

1、缺氧缺血性脑病：影像学可表现为基底节病变，但多有明确围产期缺氧史，且基因检测无Leigh综合征相关致病变异。

2、有机酸尿症：如甲基丙二酸尿症、丙酸尿症，可通过尿有机酸分析及血酰基肉碱谱鉴别，基因检测可发现相应代谢基因缺陷。

3、其他线粒体病：如MELAS综合征、Kearns-Sayre综合征，临床表现和基因突变类型不同，需通过基因检测区分。

Leigh综合征确诊依赖影像学发现双侧基底节对称性病变、基因检测检出致病性变异及代谢指标异常三者结合。建议疑似病例尽早至神经内科或遗传代谢科就诊，完善相关检查。

常见问题

能。若家系中已明确致病基因变异，可于孕期通过绒毛膜取样或羊膜腔穿刺进行产前基因检测，判断胎儿是否携带致病性变异。

否。部分早期或晚发型病例影像学可无典型基底节病变，确诊仍需依赖基因检测及生化代谢评估，影像学正常不能排除诊断。

基因检测阴性时，可考虑肌肉活检行呼吸链酶活性测定，或进行全基因组测序、线粒体基因组深度测序，以寻找可能的致病性变异。

Leigh综合征以双侧基底节对称性病变和发育倒退为主，MELAS综合征以卒中样发作、癫痫和乳酸酸中毒为特征，二者基因突变类型不同，可通过基因检测鉴别。

参考资料

[1] 中华医学会神经病学分会神经遗传学组. 中国神经遗传病基因诊断专家共识. 中华神经科杂志, 2021.

[2] 中华医学会儿科学分会神经学组. 儿童线粒体病诊断与治疗专家共识. 中华儿科杂志, 2019.

[3] 江载芳, 申昆玲, 沈颖. 诸福棠实用儿科学. 第9版. 北京: 人民卫生出版社, 2022.

[4] 贾建平, 陈生弟. 神经病学. 第8版. 北京: 人民卫生出版社, 2018.