肺癌的发生与哪些基因有关

肺癌的发生与多个驱动基因的异常改变有关，其中表皮生长因子受体基因突变、间变性淋巴瘤激酶基因融合、ROS1基因融合、KRAS基因突变、BRAF基因突变、MET基因异常、RET基因融合、HER2基因突变、TP53基因突变以及RB1基因失活较为明确。这些改变可单独或共同参与肺上皮细胞的恶性转化。

1、表皮生长因子受体基因：该基因编码的酪氨酸激酶受体在细胞增殖信号传导中起关键作用，其外显子19缺失和外显子21 L858R点突变是肺腺癌中最常见的激活型改变，在亚裔、女性、不吸烟人群中检出率相对更高。

2、间变性淋巴瘤激酶基因：该基因与棘皮动物微管相关蛋白样4基因发生融合，形成持续激活的融合蛋白，多见于年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌人群，属于明确的驱动事件。

3、ROS1基因：该基因与多种伙伴基因融合后可激活下游信号通路，在肺腺癌中的检出率约为1%至2%，患者特征与间变性淋巴瘤激酶融合人群有重叠。

4、KRAS基因：该基因突变多发生于密码子12、13，在吸烟者肺腺癌中较常见，属于下游信号通路激活事件，与表皮生长因子受体基因突变通常互斥。

5、BRAF基因：该基因V600E突变可导致丝裂原活化蛋白激酶通路持续活化，在肺腺癌中检出率约为1%至3%。

6、MET基因：该基因外显子14跳跃突变或扩增可绕过上游信号抑制，是部分肺腺癌的驱动因素，也可作为获得性耐药的机制之一。

7、RET基因：该基因融合在肺腺癌中检出率约为1%至2%，融合后激活下游增殖信号。

8、HER2基因：该基因突变或扩增可见于部分肺腺癌，属于人表皮生长因子受体家族成员异常。

9、TP53基因：该基因编码的抑癌蛋白在细胞周期停滞和凋亡中起核心作用，其突变在非小细胞肺癌和小细胞肺癌中均常见，常与吸烟暴露相关。

10、RB1基因：该基因失活与细胞周期失控有关，在小细胞肺癌中与TP53基因突变常同时出现。

中国国家卫生健康委员会发布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2023年版）》要求，对拟接受靶向治疗的肺腺癌患者，治疗前应完成相应驱动基因检测，以明确是否存在可用药靶点。一项纳入中国多家中心肺癌患者的分析显示，肺腺癌中表皮生长因子受体基因突变检出率约为40%至50%，间变性淋巴瘤激酶融合约为3%至7%，ROS1融合约为1%至2%（来源：中国临床肿瘤学会，2022年）。

不同病理类型对应的基因谱存在差异，肺腺癌以表皮生长因子受体基因、间变性淋巴瘤激酶基因、ROS1基因等驱动改变为主；肺鳞癌中上述驱动改变较少，而TP53基因、PIK3CA基因等改变相对多见；小细胞肺癌则以TP53基因和RB1基因失活为突出特征。因此，基因检测项目的选择需结合病理类型、吸烟史、分期等条件确定，不能以同一套基因组合覆盖全部肺癌人群。

常见问题

否。是否检测取决于病理类型、分期及治疗计划，拟用靶向药物的肺腺癌患者通常需要检测，小细胞肺癌的检测策略不同。

是。不吸烟肺腺癌患者中表皮生长因子受体基因突变、间变性淋巴瘤激酶融合等驱动改变检出比例反而相对较高。

多数肺癌相关驱动突变属于体细胞突变，不会直接遗传；仅少数与遗传易感综合征相关的胚系突变需另行评估。

否。能否使用对应药物还需结合突变类型、分期、既往治疗及药物可及性综合判断。

参考资料

[1] 国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2023年版）. 北京: 国家卫生健康委员会, 2023.

[2] 中国临床肿瘤学会. 中国非小细胞肺癌驱动基因检测专家共识. 中华医学杂志, 2022.

[3] 赫捷, 李霓, 陈万青, 等. 中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京）. 中华肿瘤杂志, 2021.