肺腺癌egfr21号基因突变耐药后有哪些临床实验

肺腺癌EGFR 21号基因突变（L858R）患者在一线EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药后，可考虑的临床试验方向主要包括：针对T790M耐药突变的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂、针对MET扩增的联合方案、针对HER2或HER3等旁路激活的抗体偶联药物，以及免疫联合抗血管生成治疗等，具体可及性需依据所在中心及耐药机制检测结果确定。

耐药机制决定试验方向

1、T790M突变阳性：约占一代或二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药患者的50%至60%，可筛选第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂相关试验，如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等已上市药物的扩展研究或新一代药物的头对头试验。根据《新英格兰医学杂志》2015年发表的AURA3研究数据，奥希替尼在T790M阳性患者中客观缓解率达71%，中位无进展生存期为10.1个月。

2、MET扩增：约占耐药患者的5%至20%，可关注MET抑制剂联合EGFR酪氨酸激酶抑制剂的临床试验。根据《柳叶刀·肿瘤学》2020年发表的INSIGHT 2研究早期数据，特泊替尼联合奥希替尼在MET扩增耐药患者中显示出初步疗效。

3、HER2扩增或突变：约占耐药患者的2%至5%，可筛选抗体偶联药物相关试验，如德曲妥珠单抗等针对HER2的临床研究。

4、小细胞肺癌转化：约占耐药患者的3%至10%，可考虑铂类联合依托泊苷方案联合免疫检查点抑制剂的试验。

5、免疫联合抗血管生成：适用于无明确靶向耐药机制的患者，可关注信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物等方案的临床试验。根据《临床肿瘤学杂志》2021年发表的ORIENT-31研究，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗在EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药患者中中位无进展生存期为6.9个月。

获取试验信息的途径

• 国家药品监督管理局药物临床试验登记与信息公示平台可查询已备案试验。
• 中国临床试验注册中心可检索注册研究。
• 各大型肿瘤中心临床试验门诊可提供匹配筛选。
• 美国临床试验数据库可查询全球范围试验，但需注意地域可及性。

参与试验的基本条件

• 经病理学确诊为肺腺癌。
• 存在EGFR 21号外显子L858R突变。
• 既往接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后出现影像学进展。
• 耐药后需重新进行组织或血液基因检测明确耐药机制。
• 体力状况评分通常要求0至1分。
• 主要器官功能符合试验方案要求。

核心结论

耐药后临床试验选择取决于耐药机制检测结果，T790M阳性者优先筛选第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂试验，MET扩增者关注联合方案，无明确机制者可考虑免疫联合抗血管生成试验。

注意事项

参与临床试验需充分了解试验目的、潜在获益与风险，签署知情同意书。试验药物可能无效或出现未知不良反应。耐药后应优先完成全面基因检测，避免盲目试药。临床试验入组标准严格，不符合条件者需寻求其他治疗选择。

常见问题

是。耐药后需通过组织或血液检测明确T790M、MET扩增等机制，才能匹配相应临床试验，避免盲目用药。

有。可关注MET扩增、HER2扩增、小细胞转化等方向的试验，或免疫联合抗血管生成方案，具体需依据检测结果筛选。

多数试验药物及相关检查免费，但部分基础治疗或住院费用可能需自理，具体以各试验方案和知情同意书为准。

通常不会。试验期间会密切监测病情，若疾病进展或出现不可耐受毒性，可退出试验并接受后续治疗。

可通过国家药品监督管理局药物临床试验登记与信息公示平台、中国临床试验注册中心查询，或咨询大型肿瘤中心临床试验门诊。

参考资料

[1] Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;376(7):629-640.

[2] Wu YL, Cheng Y, Zhou J, et al. Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib (INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(8):989-1002.

[3] Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): first interim results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(9):1167-1179.

[4] 国家药品监督管理局. 药物临床试验登记与信息公示平台. 2024.

[5] 中国临床试验注册中心. 临床试验注册与检索. 2024.