肿瘤突变负荷是什么意思

肿瘤突变负荷是指肿瘤细胞基因组中每百万碱基所检测到的体细胞突变总数，通常以突变数每兆碱基表示。该指标反映肿瘤基因组的不稳定程度，是部分实体瘤免疫治疗疗效预测的生物标志物之一，但并非所有癌种均适用。

肿瘤突变负荷的生物学基础

1、突变来源：肿瘤突变负荷所统计的突变主要为体细胞突变，源于内源性突变过程与外源性致癌物暴露，胚系变异通常不计入该数值。

2、检测方式：临床多采用肿瘤组织标本进行靶向panel或全外显子测序，计算编码区每兆碱基的突变数量，不同平台与panel所测数值不可直接互换。

3、表达形式：结果以突变数每兆碱基呈现，可分为高、中、低三个区间，具体阈值随癌种、检测平台及伴随诊断标准而变化。

与免疫治疗的关系

4、预测价值：在部分癌种中，肿瘤突变负荷较高者产生新抗原的可能性增加，免疫检查点抑制剂治疗的有效率相对更高。美国食品药品监督管理局于2020年批准帕博利珠单抗用于治疗不可切除或转移性肿瘤突变负荷高（≥10个突变每兆碱基）的实体瘤患者，这是该指标首个跨癌种适应证。

5、癌种差异：黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌等与吸烟或紫外线暴露相关的肿瘤，肿瘤突变负荷普遍偏高；而部分儿童肿瘤及血液系统肿瘤数值偏低，其预测意义有限。

6、联合判断：临床通常将肿瘤突变负荷与程序性死亡配体1表达、微卫星不稳定性等指标联合分析，单一指标不足以决定治疗方案。

临床应用的注意事项

7、阈值不统一：不同检测公司、不同panel所采用的高突变负荷界值存在差异，报告解读需结合具体检测平台说明。

8、样本影响：肿瘤组织取材部位、肿瘤细胞含量、测序深度均可影响结果，肿瘤细胞占比过低时数值可能被低估。

9、动态变化：治疗前后肿瘤突变负荷可能发生改变，单次检测结果不能代表整个病程。

肿瘤突变负荷高通常提示肿瘤基因组突变累积较多，在部分实体瘤中与免疫治疗获益相关，但阈值与癌种差异明显，需结合其他标志物综合评估。

常见问题

是肿瘤基因组每百万碱基突变数超过该癌种既定阈值的状态，提示新抗原产生潜力较高，在部分实体瘤中与免疫治疗反应相关，但不同癌种阈值不同。

通常需要肿瘤组织标本，优先选择肿瘤细胞含量充足的组织块或切片；部分情况下可采用血液样本进行外周血循环肿瘤DNA检测，但灵敏度低于组织检测。

是，仍可能使用。肿瘤突变负荷低仅提示单指标预测价值有限，是否采用免疫治疗需结合程序性死亡配体1表达、微卫星不稳定性及病理类型综合判断。

否，两者是不同指标。微卫星不稳定性反映DNA错配修复功能缺陷，肿瘤突变负荷反映整体突变数量，二者可同时检测，但检测方法与临床意义不同。

是，可能改变。化疗、放疗或靶向治疗后可出现突变谱变化，治疗前后数值可能不同，单次结果不能代表整个病程，必要时可重复检测。

参考资料

[1] 美国食品药品监督管理局. 帕博利珠单抗跨癌种适应证批准文件. 2020

[2] 中国临床肿瘤学会. 免疫检查点抑制剂临床应用指南. 人民卫生出版社

[3] 国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则. 2023

[4] 中华医学会病理学分会. 肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识. 中华病理学杂志