进行性脊髓性肌萎缩症是什么原因引起的

进行性脊髓性肌萎缩症由基因突变引起，属于常染色体隐性遗传的运动神经元疾病。致病基因主要为运动神经元存活基因1，该基因突变导致运动神经元存活蛋白水平不足，脊髓前角运动神经元逐渐变性丢失，进而出现进行性肌无力和肌萎缩。

遗传机制与基因基础

1、致病基因定位：进行性脊髓性肌萎缩症的致病基因位于第5号染色体长臂，名为运动神经元存活基因1。该基因第7外显子纯合缺失是最常见的突变类型，约占全部病例的95%左右。

2、遗传模式：该病为常染色体隐性遗传。携带者通常只有一个拷贝的致病基因，自身不发病，但可将突变基因传给后代。当父母双方均为携带者时，每次生育患病子女的概率为25%。

3、运动神经元存活蛋白功能：运动神经元存活蛋白广泛表达于运动神经元，参与小核糖核蛋白复合体的组装和信使核糖核酸剪接。蛋白水平不足时，运动神经元无法维持正常功能，逐渐发生凋亡。

病理生理过程

4、运动神经元丢失：脊髓前角α运动神经元是主要受累细胞。出生后早期运动神经元数量开始下降，导致所支配的肌纤维失去神经支配，出现肌束颤动和肌萎缩。

5、肌肉病理改变：失神经支配的肌纤维发生萎缩，肌纤维直径变小，部分肌纤维被脂肪和结缔组织替代。肌电图检查可发现纤颤电位和正锐波，运动单位电位时限增宽、波幅增高。

临床分型与基因型关系

6、临床分型：根据起病年龄和最大运动里程碑，进行性脊髓性肌萎缩症分为4型。1型出生后6个月内起病，不能独坐；2型6至18个月起病，可独坐但不能独站；3型18个月后起病，可独站；4型成年起病。

7、基因型与表型关联：运动神经元存活基因2的拷贝数可部分代偿运动神经元存活基因1的功能。运动神经元存活基因2拷贝数越多，起病年龄越晚，病情相对越轻。1型患者通常携带1至2个拷贝，3型患者常携带3至4个拷贝。

流行病学与诊断依据

8、发病率：据中华医学会神经病学分会2020年发布的《脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识》，中国人群进行性脊髓性肌萎缩症携带者频率约为1/42至1/48，发病率约为1/6000至1/10000活产儿。

9、诊断方法：基因检测是确诊的金标准。采用多重连接依赖探针扩增技术或实时荧光定量聚合酶链反应检测运动神经元存活基因1第7外显子拷贝数。对于临床高度疑似但基因检测阴性的病例，可结合肌电图和肌肉活检辅助判断。

10、鉴别诊断：需与先天性肌病、代谢性肌病、周围神经病等鉴别。血清肌酸激酶通常正常或轻度升高，可与肌营养不良症区分。

进行性脊髓性肌萎缩症的根本病因是运动神经元存活基因1突变导致运动神经元存活蛋白缺乏，引发脊髓前角运动神经元进行性变性。基因检测可明确诊断，遗传咨询对再生育风险有重要指导意义。出现不明原因的进行性肌无力或肌萎缩，应尽早就诊神经内科，完善基因检测和肌电图检查。

常见问题

是。该病为常染色体隐性遗传。若患者与携带者婚配，子代有50%概率为携带者，50%概率患病；若与正常人婚配，子代均为携带者。

否。携带者仅有一个致病基因拷贝，另一个正常拷贝可维持运动神经元存活蛋白水平，通常不出现症状，但可将突变基因传给后代。

能。有家族史或生育过患儿的夫妇，可在孕期通过羊膜腔穿刺或绒毛膜取样进行产前基因诊断，明确胎儿是否携带致病基因。

通常不升高或仅轻度升高。肌酸激酶显著升高更提示肌营养不良症，进行性脊髓性肌萎缩症以肌电图失神经支配表现为主要特征。

参考资料

[1] 中华医学会神经病学分会. 脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识. 中华神经科杂志, 2020.

[2] 国家卫生健康委员会. 罕见病诊疗指南（2019年版）. 人民卫生出版社, 2019.

[3] 贾建平, 陈生弟. 神经病学. 第8版. 人民卫生出版社, 2018.